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细胞因子风暴与病原感染

来源: | 作者:/ | 发布时间: 2023-12-29 | 140 次浏览 | 分享到:

细胞因子风暴是全身症状、全身炎症和多器官功能障碍为特征的包括数种免疫失调疾病的总称。患者普遍表现出C反应蛋白等非特异性炎症标志物升高的现象,且与严重程度正相关。伴随着血细胞计数异常、铁蛋白、D-二聚体升高等。源自白介素-6、白介素-2、干扰素γ、趋化因子CXCL9等多种因子的相互作用,诱导骨髓中的细胞生成、趋化因子诱导细胞迁移以及免疫细胞介导的机体损伤。其机制是免疫细胞过度的活化,细胞内炎性因子包括白细胞介素、TNF-a, 补体蛋白分子等大量释放,对感染源及被感染的细胞进行暴风雨般的自杀式攻击,造成自身组织细胞的旁观者损伤伴随血管通透性增加及循环障碍,最坏的结果是多器官功能衰竭(MOF)。


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*图片来源于网络


在没有病原体感染的情况下,通过观测疾病进程中的细胞因子水平很容易辨别细胞因子风暴。但对严重感染的期间,特别是考虑到某些细胞因子可能有助于控制感染但同时亦对宿主有害时,机体的正常反应和失调反应之间的界限难以辨别。同时,这些炎症介质的相互依赖性使正常反应和失调反应之间的区别进一步复杂化。像禽流感,非典和新冠肺炎之类的很多病毒都一样,能够触发免疫系统对身体的猛烈攻击。炎症本是一种保护性免疫反应,有利于清除感染源;但非可控的过度的炎症会带来自身免疫损伤,是一种过度的保护性反应,过度的炎症反应就是我们常说的细胞因子风暴。持续的细胞因子风暴使得肺泡血管通透性增大,并持续招募大量免疫细胞,导致肺部白细胞浸润、肺水肿、肺纤维化,最终导致肺泡被组织液填满,病人呼吸能力减弱,血氧持续下降,二氧化碳浓度积累又造成血液中毒,肾衰竭,严重的甚至死亡。


当病原体或病原分子入侵机体后,细胞因子的释放是机体免疫细胞识别病原体并做出免疫应答的表现,其目的就是清除对机体有害的病原体。来自临床的研究结果显示,免疫抑制患者存在着免疫系统的功能障碍,表现为单核/吞噬细胞系统的功能低下、T细胞反应性的降低或无反应状态,低下的免疫功能则直接导致机体抵抗入侵病原体能力的降低而出现二次感染,随之出现多器官功能衰竭甚至死亡。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中特别提出重型、危重型患者病程中可为中低热,甚至无明显发热,表明重症或危重患者对SARS-COV-2感染后无法做出正常的免疫应答,即先天和后天免疫系统进入非常低的反应状态。因此,在COVID-19患者中一旦出现二次感染,患者病死率将急剧升高[1]。2020年,《柳叶刀》在线发表了中国新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染病例首批临床数据报告指出,在危重病人中可见细胞因子风暴发生[2];同年,《关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)的通知》中明确将白介素6作为病情恶化的临床警示指标。


病原微生物例如病毒感染后机体免疫系统的应答,本意是要将病毒清除,结果却产生了失控的过激反应,免疫调控网络失衡、负反馈的缺失和正反馈的不断自我放大,使得多种细胞因子异常升高,最终导致单一器官或多器官损伤、功能衰竭而致死。由此我们发现最终的罪魁祸首并非病毒本身,而是病毒劫持的机体自身免疫系统。大量的新冠病毒SARS-CoV-2可以通过血管紧张素转化酶2(ACE2)进入细胞,因此高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。肺部免疫细胞过度活化,产生大量细胞因子,通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。持续性的细胞因子风暴,使得肺泡血管通透性增大(图2),导致肺部白细胞浸润、肺水肿、肺纤维化,最终导致肺泡被组织液填满,病人失去呼吸能力,血氧持续下降,二氧化碳浓度积累又造成血液中毒,肾衰竭,严重的甚至死亡。陈永平等通过对外周血中细胞因子的状况分析发现,新冠病毒肺炎重症组21例患者的IL-4、IL-10、IL-17、TNFα均在正常值范围内;TNFα和IFN 水平在轻、重症组无显著差异;IL-6高表达情况出现在重症组的比例(76.19%)明显高于轻症组(30.39%)[3]。


不仅在COVID-19的感染中会引发细胞因子风暴,SARS冠状病毒、甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒都能够引起细胞因子风暴。细胞因子风暴的临床症状因人而异:轻者会出现发热、无力、关节痛和肌肉痛等;重者会出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍和多器官功能衰竭等甚至危及生命[4,5]。


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[1] 周红, 李小丽, 李斌. 重视2019冠状病毒病(COVID-19)诱导的脓毒症免疫抑制[J]. 第三军医大学学报, 2020, 42(6): 539-544.


[2]  Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinicalfeatures of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.


[3] WanS, Yi Q, Fan S, et al. Characteristicsof lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalizedpatients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv, 2020.


[4] Chousterman BG, SwirskiFK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017, 39(5):517-528.


[5]  Shimabukuro VA, Gödel P, Subklewe M, et al.Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer, 2018. 6(1): 56.


参考文献